Dans une autre étude établissant un lien entre les affections de l’intestin et les maladies du cerveau, des scientifiques ont associé la cause d’anomalies courantes des vaisseaux sanguins du cerveau à des colonies de bactéries dans l’estomac.
Ces malformations peuvent entraîner des accidents vasculaires cérébraux appelés ” malformations caverneuses cérébrales” (MCC), qui ne laissent pas beaucoup d’options aux patients – si la chirurgie ne peut être pratiquée, il ne reste guère que les soins palliatifs. Mais comprendre les causes de ces anomalies pourrait conduire à des traitements qui les bloquent avant même qu’elles ne se produisent.
Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de l’université de Pennsylvanie a étudié des souris génétiquement modifiées qui étaient enclines à développer des lésions vasculaires dans leur cerveau.
Des recherches antérieures avaient montré que les formes héréditaires de cette maladie pouvaient être causées par des mutations qui neutralisent certains gènes. Ces gènes suppriment normalement les signaux clés affectant la croissance des cellules cérébrales qui constituent les parois des vaisseaux sanguins.
Bien que cette découverte permette d’identifier les personnes susceptibles de développer une CCM, il n’existe actuellement aucun médicament qui remplace le rôle des gènes manquants, de sorte que l’on ne peut pas faire grand-chose.
Mais comme le CCM varie considérablement chez les personnes présentant ces mutations, l’histoire ne se résume probablement pas à quelques gènes défectueux.
Les études sur les souris
En étudiant les deux populations de souris génétiquement modifiées sur un certain nombre de générations, les chercheurs ont découvert des individus qui semblaient résister au développement des lésions, même s’ils étaient toujours porteurs d’une des mutations CCM.
Au sein de cette population de souris majoritairement résistantes, quelques petits ont continué à développer des malformations. Mais, fait assez révélateur, ces jeunes souris présentaient également des abcès dans l’abdomen causés par des injections qu’elles avaient reçues au cours de la recherche, ce qui laisse entrevoir une cause potentielle.
Pour vérifier si ces infections jouaient un rôle dans le développement de la CCM, 16 souris “résistantes” ont été inoculées avec une espèce vivante de bactérie gram négative appelée Bacteroides fragilis, que l’on trouve normalement dans l’intestin.
Neuf d’entre elles ont ensuite développé des lésions vasculaires et une rate enflammée et abcédée, ce qui suggère que la bactérie s’est propagée à partir du site de l’infection pour affecter la croissance des cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins du cerveau.
Habituellement, les bactéries gram négatives telles que B. fragilis affectent les réponses des cellules des mammifères tels que les humains et les souris par le biais d’un type de molécule sur leur membrane externe appelée lipopolysaccharide (LPS), ou endotoxine.
Pour voir si c’était cette molécule qui causait spécifiquement la malformation, l’équipe a injecté l’endotoxine de la bactérie à des souris modifiées avec les gènes mutés, ainsi qu’à des souris normales, non modifiées.
Comme on pouvait s’y attendre, les souris porteuses d’un gène cassé qui les rendait sensibles à la CCM ont développé des lésions vasculaires dans leur cerveau, alors que les souris porteuses de versions fonctionnelles des gènes n’en ont pas souffert.
Les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins forment ce que l’on appelle la barrière hémato-encéphalique, qui empêche généralement les matières toxiques telles que les endotoxines et les cellules bactériennes de pénétrer dans notre système nerveux central.
La façon dont les endotoxines affectent ces cellules reste un mystère.
“Cela doit encore être étudié”, a déclaré à ScienceAlert l’un des membres de l’équipe, Jaesung Peter Choi, de l’université de Sydney en Australie.
“Cependant, nous pensons que la formation du CCM est pilotée par l’activation de récepteurs immunitaires sur le côté luminal, côté sang, de la barrière hémato-encéphalique.”
Lorsque ces récepteurs immunitaires, appelés TLR4, sont activés par une endotoxine, les cellules de la barrière hémato-encéphalique sont encouragées à se développer anormalement. Les gènes concernés devraient normalement empêcher cette malformation, mais chez les souris présentant des versions mutées, rien ne permet d’arrêter le processus.
Il est important de noter que les différences dans le récepteur immunitaire TLR4 chez l’homme pourraient également expliquer certaines des variations de l’état observé chez les personnes porteuses de mutations CCM.
Changer une maison, changer un intestin
La comparaison des souris sensibles à la CCM élevées dans des conditions exemptes de germes avec celles élevées dans des conditions moins stériles a démontré que les bactéries présentes dans notre environnement jouent un rôle clé dans la transformation d’une simple mutation en une maladie mortelle.
Bien qu’il soit possible de développer des thérapies ciblant le récepteur immunitaire TLR4, les chercheurs suggèrent de se concentrer plutôt sur le microbiome de l’intestin.
“La manipulation des interactions entre le microbiome intestinal et l’hôte est une stratégie potentielle plus intéressante pour traiter une maladie qui dure toute la vie comme la CCM”, écrivent les chercheurs dans leur rapport.
Pour vérifier s’ils pouvaient utiliser les antibiotiques pour influer sur le développement des lésions chez les souris mutantes, les chercheurs ont élevé plusieurs générations de souris tout en administrant des antibiotiques à leur mère, en testant à chaque génération les lésions et le nombre de bactéries dans leur intestin.
Comme ils l’avaient constaté avec leurs souris exemptes de germes, une baisse de 96 % des bactéries coïncidait avec une diminution similaire des lésions.
Bien entendu, l’utilisation d’antibiotiques pour détruire notre système immunitaire n’est peut-être pas une solution simple, et nous devons également garder à l’esprit les différences potentielles entre les souris et les humains.
Nous sommes également encore en train d’apprendre à quel point notre microbiote est complexe, et la multitude de problèmes de santé qui sont liés à la diversité des micro-organismes dans notre système digestif.
Pourtant, pour une affection qui ne dispose actuellement que de peu de traitements, ouvrir des portes sur de nouveaux moyens de prévenir les lésions chez les personnes déjà sensibles constitue sans aucun doute un pas de géant.
Cette recherche a été publiée dans Nature.