Des scientifiques découvrent qu’un facteur surprenant a amélioré les effets de la kétamine chez les souris

Polymnia Georgiou, psychiatre à l’université du Maryland, et ses collègues ont découvert par hasard un exemple inattendu de chercheurs faussant involontairement les résultats d’une étude : les réactions de leurs souris de laboratoire à la kétamine différaient selon le sexe des humains qui leur administraient le médicament.

Pour vérifier qu’il ne s’agissait pas d’un simple hasard, ils ont procédé à un essai randomisé en aveugle avec un mélange équilibré d’expérimentateurs masculins et féminins. Les souris ont effectivement eu une plus grande réponse antidépressive à la kétamine lorsqu’elles étaient manipulées par des hommes.

De toute évidence, la présence d’hommes ne modifie pas les propriétés de la kétamine. Les chercheurs ont donc approfondi leurs recherches pour confirmer le mécanisme exact.

Curieusement, un autre type d’antidépresseur, la désipramine, fonctionnait parfaitement lorsqu’il était administré par des expérimentateurs masculins et féminins.

Le fait de stresser les souris par d’autres moyens n’a pas non plus aidé les souris à réagir à la kétamine lorsqu’elle était administrée par des chercheurs féminins. Cela a conduit Georgiou et ses collègues à conclure que l’effet du sexe était très spécifique à la façon dont la kétamine agit sur les souris.

Une série de tests de stress a révélé que la présence non seulement d’expérimentateurs humains masculins, mais aussi de leurs vêtements, entraînait chez les souris davantage de signes d’anxiété, de douleur et de dépression : D’après un essai, les souris femelles et mâles préféraient être près de T-shirts qui avaient été portés par des humains femelles plutôt que ceux des mâles.

Une étude de 2014 a également révélé que les rongeurs de laboratoire deviennent stressés en présence de chercheurs masculins. Dans ce cas, la présence d’expérimentateurs masculins semblait inhiber leur réponse à la douleur par un effet analgésique induit par le stress.

Des recherches antérieures visant à tester l’odeur des hommes sur des souris ont permis d’identifier une activité cérébrale dans une zone connue pour ses liens avec la dépression, ce qui a conduit (après quelques essais et erreurs) M. Georgiou et son équipe à étudier les neurones qui libèrent le facteur de libération de la corticotrophine (CRF).

Ils ont donc donné aux expérimentatrices l’hormone CRF à administrer avec la kétamine et, comme de juste, les souris ont réagi aux antidépresseurs de la même manière que lorsque les mâles leur avaient donné de la kétamine.

Cela signifie que la kétamine est plus efficace lorsqu’elle est administrée par des mâles, car leur odeur stresse les souris et active le système CRF, ce qui renforce la réponse au stress de leur organisme.

“Par rapport aux humains, l’odorat des souris et leur sensibilité aux phéromones (hormones aéroportées) sont plus développés, il n’est donc pas surprenant qu’elles réagissent différemment à de nombreuses odeurs, y compris celles des hommes par rapport aux femmes”, explique Todd Gould, psychiatre à l’université du Maryland.

Les résultats confirment également que la kétamine agit sur la voie du CRF.

“Nos résultats chez la souris suggèrent que l’activation d’un circuit spécifique du stress dans le cerveau pourrait être un moyen d’améliorer le traitement par kétamine”, explique Todd Gould.

Ces résultats pourraient également être la pièce manquante du puzzle expliquant pourquoi certaines personnes répondent bien à la kétamine comme antidépresseur alors que, de manière frustrante, elle ne semble pas du tout aider d’autres personnes.

“Nous pensons qu’il serait possible d’obtenir un effet antidépresseur plus marqué en combinant la kétamine avec l’activation de cette région du cerveau, soit par un médicament qui stimule ce processus dans le cerveau, soit par une sorte de facteur de stress spécifique”, explique Gould.

Bien entendu, cette hypothèse devrait être confirmée par des tests plus poussés sur des humains, car de nombreuses études sur des modèles animaux ne sont pas transposables à l’homme. L’effet d’observation démontré ici pourrait également contribuer à ce problème de transposition.

“Le problème est facilement résolu par de simples modifications des procédures expérimentales. Par exemple, puisque l’effet de la présence des mâles diminue avec le temps, l’expérimentateur masculin peut rester dans la pièce avec les animaux avant de commencer les tests”, recommandait en 2014 le psychologue Jeffrey Mogil de l’Université McGill. “Au minimum, les articles publiés devraient mentionner le sexe de l’expérimentateur qui a effectué les tests comportementaux.”

Le sexe de l’expérimentateur est loin d’être le seul facteur que les chercheurs négligent de prendre en compte et qui fausse les résultats, préviennent Georgiou et son équipe, citant une longue liste d’autres possibilités allant des conditions de la cage, du stress global, du cycle circadien, du régime alimentaire des expérimentateurs, etc.

L’étude de ces facteurs pourrait contribuer à accroître la robustesse de l’ensemble de la recherche biologique en permettant une plus grande réplication des expériences et fournir des tas d’informations supplémentaires sur notre biologie commune, concluent les chercheurs.

Cette recherche a été publiée dans Nature Neuroscience.