Des scientifiques ont découvert pour la première fois la structure atomique d’une protéine clé de la maladie d’Alzheimer

Pour la première fois, des scientifiques ont révélé la structure chimique de l’un des principaux marqueurs de la maladie d’Alzheimer, en capturant des images haute résolution des dépôts anormaux de protéine tau soupçonnés d’être à l’origine de la maladie d’Alzheimer et d’autres affections neurodégénératives

Les résultats donneront aux scientifiques un aperçu sans précédent de la façon dont ces dépôts nocifs fonctionnent au niveau moléculaire, et pourraient conduire à un certain nombre de nouveaux traitements pour empêcher leur formation – et, ce faisant, aider à combattre la maladie d’Alzheimer et les démences.

“Il s’agit d’une avancée considérable”, déclare l’un des membres de l’équipe, Bernardino Ghetti, de l’université de l’Indiana.

“Il est clair que la protéine tau joue un rôle extrêmement important dans la progression de la maladie d’Alzheimer et de certaines formes de démence. En termes de conception d’agents thérapeutiques, les possibilités sont désormais énormes.”

Dans la nouvelle étude, des chercheurs dirigés par le MRC Laboratory of Molecular Biology (LMB) au Royaume-Uni ont extrait des filaments de protéine tau du cerveau d’un patient décédé dont le diagnostic de la maladie d’Alzheimer avait été confirmé, et les ont imagés à l’aide d’une technique appelée cryo-microscopie électronique (cryo-EM).

Filaments de protéine Tau. Crédit : Groupe Scheres MRC-LMB

La maladie d’Alzheimer est liée à l’accumulation de deux types de dépôts protéiques anormaux – les filaments de protéine tau, qui se forment à l’intérieur des cellules nerveuses, et les protéines bêta-amyloïdes, qui s’accumulent à l’extérieur des cellules.

Dans les cerveaux sains, la protéine tau joue un rôle de stabilisateur, mais lorsque les protéines deviennent défectueuses, elles peuvent former des faisceaux de filaments enchevêtrés, dont on pense qu’ils entravent la communication entre les cellules du cerveau, ce qui entraîne la neurodégénérescence et la réduction des capacités cognitives observées dans des maladies comme la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs étudient l’implication de la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer depuis des décennies, mais jusqu’à présent, nous n’avions jamais été en mesure de voir les filaments de tau d’aussi près – et les connaissances moléculaires offertes par l’imagerie cryo-EM réalisée ici pourraient signifier que les possibilités de découverte de médicaments ciblant la protéine tau sont tout à fait nouvelles.

“Les médicaments qui pourraient éliminer les amas de protéines dans le cerveau constituent un objectif clé pour les chercheurs, mais pour agir directement sur ces protéines, les molécules qui composent un médicament doivent s’accrocher et se lier à leur surface”, explique Rosa Sancho, responsable de la recherche chez Alzheimer’s Research UK.

“Connaître la forme précise de ces structures protéiques complexes est extrêmement précieux pour guider le développement de médicaments ciblés.”

Si les recherches sur le fonctionnement des protéines tau et bêta-amyloïde anormales ne manquent pas, on ne sait pas exactement à quel point les échantillons artificiels assemblés en laboratoire diffèrent des structures qui s’y forment.

Grâce aux structures tau obtenues chez le patient décédé, les chercheurs peuvent désormais étudier le fonctionnement des filaments anormaux au niveau atomique dans le cerveau humain – et l’étude de ces enchevêtrements ne profitera pas seulement à la recherche sur la maladie d’Alzheimer, selon l’équipe.

l’étude de ces enchevêtrements ne profitera pas seulement à la recherche sur la maladie d’Alzheimer, selon l’équipe. “C’est un grand pas en avant en ce qui concerne la protéine tau, mais c’est plus important que cela”, a déclaré le neuroscientifique Michel Goedert du LMB à James Gallagher de BBC News.

“C’est la première fois que quelqu’un détermine la structure à haute résolution [d’échantillons de cerveau humain] pour l’une de ces maladies. La prochaine étape consistera à utiliser ces informations pour étudier les mécanismes de la neurodégénérescence.”

Nous ne connaîtrons pas toutes les ramifications de cette découverte tant que les scientifiques n’auront pas eu l’occasion de donner suite aux nouveaux résultats présentés ici, mais il est clair qu’il pourrait s’agir d’un tournant majeur dans l’étude des moyens de contrer ces amas de protéines nocives, Ghetti décrivant ce résultat comme l’une des découvertes majeures du dernier quart de siècle de recherche sur la maladie d’Alzheimer.

Cela dit, il faudra peut-être encore de nombreuses années (voire des décennies) pour que de nouveaux traitements voient le jour – mais au moins, nous avons fait un grand pas vers cette éventualité tant espérée, qui était peut-être impossible auparavant.

“C’est comme tirer dans le noir : vous pouvez toujours toucher quelque chose, mais vous avez beaucoup plus de chances de le faire si vous connaissez la structure”, explique l’un des membres de l’équipe, Sjors Scheres, du LMB.

“Nous sommes enthousiastes – cela ouvre une toute nouvelle ère dans ce domaine, vraiment”

Les résultats sont publiés dans Nature.