L’édition de gènes par CRISPR pourrait provoquer des centaines de mutations inattendues, selon une étude

Mise à jour (3 avril 2018) :fin mars 2018, l’étude a été officiellement rétractée après que les auteurs n’ont pas pu reproduire ces résultats. Vous pouvez lire plus sur les suites de l’étude ici.

CRISPR-Cas9 pourrait être plus risqué que nous le pensions.Original :Il a été salué comme l’une des inventions les plus potentiellement transformatrices de la médecine moderne, rapprochant la perspective de bébés sur mesure de celle de toute autre technologie à ce jour

La technologie qui pourrait déclencher une révolution dans le domaine de l’édition de gènes a été surprise en train d’introduire des centaines de mutations involontaires dans le génome, et les scientifiques l’ont déjà testée sur des humains, ce qui a déclenché de sérieuses sonnettes d’alarme.

“Nous pensons qu’il est essentiel que la communauté scientifique prenne en compte les dangers potentiels de toutes les mutations hors cible causées par CRISPR, y compris les mutations de nucléotides simples et les mutations dans les régions non codantes du génome”, déclare Stephen Tsang du centre médical de l’université Columbia.

Tsang et son équipe ont réalisé le premier criblage du génome entier d’un organisme vivant ayant subi une modification génétique CRISPR et ont découvert que des mutations indésirables peuvent apparaître dans des régions qui n’ont aucun lien avec les gènes ciblés.

Ces mutations ont probablement été manquées par les études précédentes parce qu’elles utilisaient des algorithmes informatiques conçus pour identifier et analyser les zones du génome les plus susceptibles d’être affectées, en fonction de ce qui a été modifié.

“Ces algorithmes prédictifs semblent faire du bon travail lorsque CRISPR est effectué dans des cellules ou des tissus en boîte de Pétri, mais le séquençage du génome entier n’a pas été utilisé pour rechercher tous les effets hors cible chez les animaux vivants”, explique l’un des membres de l’équipe, Alexander Bassuk, de l’université de l’Iowa.

Si, pour une raison ou une autre, vous n’avez pas suivi l’engouement pour CRISPR-Cas9, sachez que nous avons commencé à en entendre parler il y a quelques années, alors que cette technologie était déjà présentée comme une “révolution”, en raison de sa capacité à apporter des modifications spécifiques à l’ADN des humains, des autres animaux et des plantes.

La technique fonctionne comme un outil de “copier-coller” biologique, où les chercheurs utilisent une protéine pour rechercher un gène particulier et le couper du génome, en le remplaçant par l’ADN de leur choix – par exemple, ils peuvent échanger un gène défectueux contre un gène sain.

Et contrairement à de nombreuses inventions médicales prometteuses, CRISPR n’a cessé d’être à la hauteur de son potentiel.

Ces dernières années, il a été utilisé pour accéder au “centre de contrôle” du cancer, réparer une mutation à l’origine de la cécité, traiter des maladies génétiques chez des animaux vivants et même modifier des embryons humains pour déterminer les causes de l’infertilité et des fausses couches.

Bien que des mutations “hors cible” aient été observées lors des essais préliminaires, cela n’a pas empêché la technologie de faire son chemin vers l’homme.

Le premier essai clinique visant à utiliser CRISPR sur des sujets réels est en cours en Chine, et les États-Unis et le Royaume-Uni ne sont pas loin derrière.

En fait, certains chercheurs prédisent que cette technologie pourrait bientôt déclencher une compétition sérieuse entre la Chine et les États-Unis – une sorte d’équivalent biomédical de la première course à l’espace.

je pense que cela va déclencher le “Spoutnik 2.0″, un duel biomédical sur le progrès entre la Chine et les États-Unis”, a déclaré à la fin de l’année dernière à Nature Carl June, immunothérapeute de l’université de Pennsylvanie et conseiller scientifique pour l’essai CRISPR américain de l’année prochaine .

Aujourd’hui, des chercheurs ont trouvé des preuves que les mutations indésirables provoquées par CRISPR chez les animaux vivants pourraient être plus répandues que nous le pensions.

Tsang et son équipe ont séquencé l’ensemble du génome de deux souris qui avaient subi une modification génétique CRISPR dans une étude précédente, et d’un témoin sain.

Ils recherchaient toutes les mutations liées à la technologie, y compris celles qui ne modifiaient qu’un seul nucléotide – des molécules qui servent d’éléments constitutifs de l’ADN et de l’ARN.

Ils ont constaté que la technique avait réussi à corriger un gène responsable de la cécité chez les souris, mais que les deux souris qui avaient subi l’édition génétique CRISPR avaient subi plus de 1 500 mutations involontaires d’un seul nucléotide, et plus de 100 délétions et insertions plus importantes.

“Aucune de ces mutations de l’ADN n’avait été prévue par les algorithmes informatiques largement utilisés par les chercheurs pour rechercher les effets hors cible”, rapporte l’équipe.

Vous pouvez voir les résultats pour les deux souris génétiquement modifiées ci-dessous, y compris les mutations involontaires d’un seul nucléotide et les délétions et insertions plus importantes dans les deux premières rangées :

(T. Tsang et. al./Nature Methods)

Pour être clair, cette découverte ne signifie pas nécessairement que CRISPR ne peut pas être utilisé chez l’homme à l’avenir – d’autres recherches sont maintenant nécessaires pour voir si ces résultats peuvent être reproduits dans des échantillons plus importants, et chez l’homme plutôt que chez la souris.

Mais c’est comme découvrir qu’un traitement médical pourrait avoir des effets secondaires potentiellement graves et à long terme – et nos tests ne les détectent pas.

Les chercheurs demandent maintenant instamment que de meilleurs tests de dépistage des mutations hors cible soient immédiatement appliqués à la recherche CRISPR.

“Nous sommes toujours optimistes à propos de CRISPR”, déclare l’un des membres de l’équipe, Vinit Mahajan, de l’université de Stanford.

“Nous sommes des médecins, et nous savons que toute nouvelle thérapie a des effets secondaires potentiels – mais nous devons être conscients de ce qu’ils sont.”

La recherche a été acceptée pour une prochaine édition de Nature Methods.