Nous nous sommes peut-être trompés sur ce qui tue les cellules cérébrales dans la maladie d’Alzheimer

Selon de nouvelles recherches, les mécanismes biologiques à l’origine du déclin cognitif de la maladie d’Alzheimer pourraient faire l’objet d’une révision majeure.

On a longtemps pensé que la neurodégénérescence de la maladie d’Alzheimer était due aux protéines précurseurs de l’amyloïde (APP), qui se décomposent en fragments et s’agglutinent en agrégats toxiques mal repliés dans le cerveau, entravant ainsi la communication neuronale

L’idée est que ces plaques bêta-amyloïdes sont responsables de la mort des neurones dans les cas de maladie d’Alzheimer – soit directement, soit en donnant lieu à la phosphorylation de la protéine tau, qui est pliée en enchevêtrements neurofibrillaires qui perturbent l’apport de nutriments aux cellules cérébrales et finissent par les tuer.

Mais les nouvelles conclusions des chercheurs de l’université du Queensland, en Australie, suggèrent que certaines de ces hypothèses pourraient être erronées.

“Nos données remettent en question le dogme actuel dans le domaine, selon lequel les plaques amyloïdes suffisent à provoquer les changements neurodégénératifs associés à la maladie d’Alzheimer”, explique l’un des membres de l’équipe, Ernst Wolvetang, biologiste spécialiste des cellules souches à l’Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology.

Structures ressemblant à des enchevêtrements neurofibrillaires (en vert) dans les neurones affectés (en rouge) (D Ovchinnikov)

Pour étudier ces mécanismes, Wolvetang et ses collègues chercheurs ont utilisé des cellules souches de personnes atteintes du syndrome de Down, qui se retrouvent avec une copie supplémentaire du gène de la protéine précurseur d’amyloïde (APP), en raison d’une copie supplémentaire du chromosome 21.

Ce dosage accru de l’APP est considéré comme responsable du développement fréquent de la maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes du syndrome de Down.

Mais lorsque l’équipe a cultivé les cellules souches en neurones in vitro et a utilisé l’édition de gènes CRISPR pour manipuler l’APP à des niveaux normaux, elle a observé qu’aucune modification de la phosphorylation de la protéine tau n’avait eu lieu.

Si les expériences ont confirmé que des niveaux accrus d’APP entraînent une augmentation des plaques bêta-amyloïdes, étrangement, cela ne semble pas entraîner une augmentation de la mort des cellules neuronales ou des enchevêtrements neurofibrillaires toxiques de tau.

“Cela suggère que la bêta-amyloïde n’est peut-être pas le moteur central de la mort des cellules neuronales associée à la maladie d’Alzheimer et qu’elle n’est pas directement responsable de la pathologie tau (du moins dans notre modèle)”, explique Wolvetang à ScienceAlert.

“Je tiens à souligner que nous veillons à ne pas surinterpréter nos données. Néanmoins, des décennies de recherche et des milliards de dollars ont été consacrés aux thérapies basées sur l’amyloïde et, à ce jour, celles-ci ont largement échoué.

“Nos données s’ajoutent à un nombre croissant d’études qui indiquent que cette hypothèse doit peut-être être réévaluée.”

Mais si les niveaux de bêta-amyloïde et d’APP ne sont pas directement liés à l’enchevêtrement de la protéine tau – et au déclin cognitif qui en résulte – quelle est la cause de la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer ?

Les chercheurs n’en sont pas certains, mais ils suggèrent que nous devons nous concentrer plus spécifiquement sur les processus et la pathologie tau, étant donné que les amyloïdes ne sont peut-être pas aussi impliqués que nous le pensions.

“Dans le contexte du syndrome de Down, nous examinons d’autres gènes codés par le chromosome 21, tels que DYRK1A, qui entraînent une phosphorylation accrue de la protéine tau, directement et indirectement”, explique Wolvetang.

“DYRK1A a également été impliqué dans la MA”

Bien que les chercheurs prennent soin de souligner les limites de leur recherche – qui est basée sur des cultures de cellules humaines isolées, ce qui ne peut servir de fac-similé complet de la maladie d’Alzheimer réelle chez les patients humains – ils ont néanmoins l’espoir que leurs méthodes pourraient un jour ouvrir la voie à de futurs traitements.

“Cette recherche montre que la modélisation de la maladie à l’aide de cellules souches humaines en boîte de Pétri peut fournir de nouvelles informations sur les mécanismes moléculaires à l’origine de la maladie d’Alzheimer”, déclare M. Wolvetang dans un communiqué, “et, ce qui est intéressant, cela ouvre maintenant la voie au dépistage des médicaments”

Les résultats sont publiés dans la revue Stem Cell Reports.