Des doses de kétamine administrées à des moutons dans le cadre de recherches sur la maladie de Huntington ont permis de mieux comprendre comment l’anesthésique agit sur le cerveau pour créer ses effets analgésiques et dissociatifs.
Le plus frappant, c’est que lorsque les animaux ont reçu de fortes doses à un moment donné de l’expérience, les lectures électroencéphalographiques (EEG) de leur activité corticale ont semblé montrer que l’activité cérébrale s’éteignait complètement, en un instant.
Cet arrêt complet de l’activité EEG corticale – un phénomène qui, selon l’équipe, n’a jamais été décrit auparavant – a duré jusqu’à plusieurs minutes chez les sujets testés, avant que leur activité cérébrale ne se réveille à nouveau.
“Il ne s’agissait pas seulement d’une réduction de l’activité cérébrale. Après la forte dose de kétamine, le cerveau de ces moutons s’est complètement arrêté. Nous n’avions jamais vu cela auparavant”, explique la neurobiologiste Jenny Morton, de l’université de Cambridge.
“Quelques minutes plus tard, leur cerveau fonctionnait à nouveau normalement – c’était comme s’il venait d’être éteint et rallumé”
Trous EEG visibles dans les spectrogrammes du cerveau des moutons. (Nicol & Morton, Rapports scientifiques, 2020)
Ces résultats soulignent combien il nous reste à apprendre sur les effets de la kétamine sur l’activité cérébrale. Ce médicament neuroactif a été synthétisé pour la première fois dans les années 1960 et a été utilisé au cours des décennies suivantes comme analgésique et sédatif pour les patients humains et les animaux.
Ces dernières années, la kétamine s’est également révélée prometteuse dans le traitement d’une série d’autres affections, notamment la dépression, le syndrome de stress post-traumatique et les migraines.
Plus notoirement, à fortes doses, la substance est depuis longtemps populaire en tant que drogue récréative qui induit un fort état dissociatif et parfois catatonique, souvent appelé le “trou K ” – un “état d’oubli comparable à une expérience de mort imminente”, comme l’écrivent Morton et son collègue chercheur Alister Nicol dans leur nouvelle étude.
“Les effets subjectifs comprennent des distorsions perceptives, des sensations de flottement, des rêves ou des illusions vivantes, une distorsion de la notion de temps et d’espace, et des altérations de l’état d’esprit et de la conscience corporelle”, expliquent les chercheurs.
“À une dose suffisamment élevée, tant la conscience de soi et de son environnement que les interactions avec les autres deviennent profondément altérées.”
Alors que l’objectif premier du projet de recherche plus vaste de l’équipe est d’explorer comment les médicaments thérapeutiques agissent sur le cerveau dans un modèle ovin de la maladie de Huntington, les résultats rapportés ici proviennent d’expériences utilisant uniquement des moutons sains – bien que les animaux aient des dispositifs EEG implantés chirurgicalement sur leur crâne, dans le but d’enregistrer l’activité électrique du cerveau.
“Notre objectif n’était pas vraiment d’étudier les effets de la kétamine, mais de l’utiliser comme un outil pour sonder l’activité cérébrale de moutons porteurs ou non du gène de la maladie de Huntington”, explique M. Morton. “Mais nos résultats surprenants pourraient contribuer à expliquer le fonctionnement de la kétamine”
Au cours de l’étude, qui a duré plusieurs mois, les moutons ont reçu différentes doses de kétamine, allant d’une dose très faible (3 milligrammes par kilogramme de poids corporel) à la dose la plus élevée, soit 24 mg/kg (ce qui correspond à la limite supérieure de la gamme des anesthésiants et à la limite inférieure de l’utilisation de la drogue à des fins récréatives).
Quelle que soit la dose, les lectures des moutons ont généralement suivi trois phases d’activité séquentielles distinctes : une période de sédation due à l’anesthésie, suivie d’une période de conscience dissociative sans mouvement volontaire, puis d’une période de vigilance quasi totale, mais toujours sans mouvement volontaire.
Au cours de la deuxième phase, alors que les animaux émergeaient de la sédation, les chercheurs ont identifié un état oscillatoire alternatif dans les relevés cérébraux, où la sortie de l’ensemble du cortex basculait entre des salves d’oscillations de basse et haute fréquence.
“Bien que l’expérience subjective des moutons ne puisse pas être déterminée”, écrivent les auteurs, “le profil clinique et psychique de l’administration de kétamine est très bien décrit chez l’homme, et la chronologie rend probable que cette “oscillation des oscillations” sous-tend l’état dissociatif provoqué par la kétamine.”
Ce n’est pas tout. Aux plus fortes doses administrées (24 mg/kg), les chercheurs ont observé une réponse encore plus remarquable, l’activité EEG cessant complètement chez cinq des six moutons testés – un phénomène que les chercheurs ont appelé le “trou EEG”, survenant deux minutes après l’administration du médicament.
“À notre connaissance, il s’agit du premier rapport d’un tel effet”, explique l’équipe. “Il semble probable que l’arrêt total de l’activité corticale sous-tende le phénomène connu sous le nom de ‘K-hole'”
Comme l’explique Morton à Inverse, le trou EEG ne signifie pas nécessairement que toute l’activité cérébrale s’est arrêtée. Si c’était le cas, les animaux auraient pu s’arrêter de respirer. Au lieu de cela, l’effondrement de l’EEG reflète simplement un arrêt très étrange de l’activité électrique habituelle que nous pouvons détecter dans le cerveau dans des circonstances normales.
“L’activité du cortex de certains moutons s’arrête complètement pendant un court instant”, explique Morton à Inverse. “Mais le cerveau n’est pas mort ou endommagé”
En quelques minutes, le trou de l’EEG s’est levé, et les moutons ont affiché une activité cérébrale autrement cohérente avec les phases du médicament observées à des doses plus faibles.
Bien que nous ne sachions toujours pas comment la kétamine exerce ces effets inhabituels sur le cerveau, les chercheurs affirment que l’exploration des mécanismes physiologiques de la drogue pourrait nous aider à en apprendre davantage sur le fonctionnement du cerveau dans son ensemble – ce qui est particulièrement important dans le contexte des troubles cérébraux, comme la schizophrénie.
“Comprendre comment les différentes régions du cerveau s’engagent et se désengagent est essentiel pour comprendre la fonction des réseaux neuronaux”, écrivent les auteurs.
“Les changements provoqués par la kétamine dans l’EEG constituent un outil intéressant pour étudier de tels réseaux, non seulement dans le cerveau normal, mais aussi dans les maladies neurologiques dans lesquelles les troubles cognitifs et psychiatriques sont proéminents.”
Les résultats sont rapportés dans la revue Scientific Reports.