Une vaste étude identifie pour la première fois un gène unique lié au risque le plus élevé de schizophrénie

Pour la première fois, des scientifiques ont identifié une variante génétique spécifique qui donne un coup de fouet à un processus biologique appelé “élagage synaptique”, ce qui augmente activement le risque de développer une schizophrénie, l’une des maladies mentales graves les plus répandues dans le monde.

Les causes de la schizophrénie échappent aux scientifiques depuis plus d’un siècle, car il est pratiquement impossible d’en produire un modèle précis dans des cellules ou des animaux vivants. Mais maintenant que les scientifiques ont identifié les gènes probablement impliqués, s’ils parviennent à atténuer leur influence sur l’élagage synaptique à l’adolescence, ils auront de bonnes chances de mettre au point de meilleures options de dépistage et de traitement à l’avenir.

“Pour la première fois, l’origine de la schizophrénie n’est plus une boîte noire complète”, a déclaré Eric Lander, directeur du Broad Institute du MIT et de Harvard, qui n’a pas participé à la recherche.

“Bien qu’il ne s’agisse que d’un début, nous avons vu le pouvoir de la compréhension du mécanisme biologique de la maladie dans d’autres contextes. Les premières découvertes sur les mécanismes biologiques du cancer ont conduit à de nombreux nouveaux traitements et à des centaines de médicaments candidats supplémentaires en cours de développement. Comprendre la schizophrénie permettra de la même manière d’accélérer les progrès contre cette maladie dévastatrice qui frappe les jeunes.”

En 2014, une équipe de chercheurs de la faculté de médecine de Harvard a réalisé une étude génétique historique basée sur 36 989 cas de schizophrénie et 113 075 témoins, et a identifié 108 régions de notre ADN où les variantes génétiques augmentent le risque de schizophrénie chez une personne.

Ils ont maintenant combiné ces données avec celles d’une analyse génétique de près de 100 000 échantillons d’ADN provenant de 30 pays, d’échantillons de cerveau post-mortem de près de 700 patients et de modèles animaux étudiant les processus biologiques en cause, afin d’identifier le gène associé au risque le plus élevé de développer la maladie.

Connu sous le nom de composant 4 du complément (C4), ce gène est associé au système immunitaire et au développement du cerveau, et les chercheurs ont découvert que sa structure varie de manière assez significative d’un individu à l’autre. Une analyse génétique de plus de 65 000 personnes atteintes ou non de schizophrénie a permis d’identifier que les personnes porteuses d’une variation particulière du gène – qui entraîne une plus forte expression de celui-ci dans le système immunitaire – avaient un risque plus élevé de développer une schizophrénie à l’adolescence.

Lorsque les chercheurs ont testé ce lien sur des modèles de souris, ils ont découvert que le gène C4 est fortement impliqué dans le processus d’élagage synaptique qui se produit naturellement dans le cerveau au cours de l’enfance et de l’adolescence. Plus l’expression du gène C4 était élevée, plus les synapses (connexions entre les neurones) étaient élaguées.

Comme l’explique Clare Wilson dans le New Scientist, on sait que dans le sang, le C4 se lie aux microbes pour signaler aux cellules immunitaires qu’ils doivent être “mangés”. “En manipulant génétiquement des souris dépourvues de C4, l’équipe a montré qu’il avait un deuxième rôle, dans le cerveau”, explique-t-elle. “Ici, le C4 se lie aux neurones aux points où ils se connectent à d’autres neurones, et signale que ces connexions, ou synapses, doivent également être englouties par les cellules immunitaires.”

Des analyses de tissus cérébraux de patients schizophrènes humains ont montré qu’ils avaient tendance à avoir moins de connexions entre les neurones, ce qui fournit des preuves supplémentaires que la présence d’une variante hautement active du gène C4 pourrait couper les connexions neuronales dans le cerveau, et faire courir à un individu un risque accru de développer les caractéristiques de la schizophrénie, telles que des hallucinations, des limitations émotionnelles sévères et un déclin de la fonction cognitive.

C’est la première fois que des chercheurs établissent un lien entre une origine génétique spécifique et un processus biologique qui pourrait être lié de manière causale aux symptômes de cette maladie psychiatrique. Et le fait que l’élagage synaptique soit le plus actif dans le cerveau à l’adolescence renforce encore l’hypothèse selon laquelle le C4 est la cause première – l’adolescence est de loin l’âge le plus fréquent d’apparition des symptômes de la schizophrénie.

“Cette étude marque un tournant crucial dans la lutte contre les maladies mentales”, a déclaré dans un communiqué de presse Bruce Cuthbert, directeur par intérim de l’Institut national de la santé mentale, qui n’a pas participé à la recherche. “Parce que les origines moléculaires des maladies psychiatriques sont peu comprises, les efforts des entreprises pharmaceutiques pour trouver de nouvelles thérapies sont rares. Cette étude change la donne. Grâce à cette percée génétique, nous pouvons enfin voir le potentiel des tests cliniques, de la détection précoce, des nouveaux traitements et même de la prévention.”

L’équipe insiste sur le fait que les traitements et les remèdes potentiels ne sont pas encore au point, et que les scientifiques doivent encore déterminer le rôle exact de ces variantes spécifiques du C4 dans le processus d’élagage synaptique, mais nous n’avons jamais été en meilleure position pour nous attaquer à cette maladie, et c’est une raison de nous réjouir.

Les résultats ont été publiés dans Nature.